Negative controls of chemical probes can be misleading
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Chemical probes are selective modulators that are used in cell assays to link a phenotype to a gene and have become indispensable tools to explore gene function and discover therapeutic targets. While binding to off-targets can be acceptable or beneficial for drugs, it is a confounding factor for chemical probes, as the observed phenotype may be driven by inhibition of an unknown off-target instead of the targeted protein. A negative control – a close chemical analog of the chemical probe that is inactive against the intended target – is typically used to verify that the phenotype is indeed driven by targeted protein. Here, we compare the selectivity profiles of four unrelated chemical probes and their respective negative controls and find that the control is sometimes inactive against up to 80% of known off-targets, suggesting that a lost phenotype upon treatment with the negative control may be driven by loss of inhibition of the off-target. To extend this analysis, we inspect the crystal structures of 90 pairs of unrelated proteins, where both proteins within each pair is in complex with the same drug-like ligand, and estimate that in 50% of cases, methylation (a simple chemical modification often used to generate negative controls) of the ligand at a position that will preclude binding to one protein (intended target) will also preclude binding to the other (off-target). These results uncover a risk associated with the use of negative controls to confirm gene-phenotype associations. We propose that a best practice should rather be to verify that two chemically unrelated chemical probes targeting the same protein lead to the same phenotype. Abstract Figure
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».