Nonlinear pharmacodynamics of levodopa through Parkinson’s disease progression
Notice bibliographique
Résumé
The effect of levodopa in alleviating the symptoms of Parkinson's disease is altered in a highly nonlinear manner as the disease progresses. This can be attributed to different compensation mechanisms taking place in the basal ganglia where the dopaminergic neurons are progressively lost. This alteration in the effect of levodopa complicates the optimization of a drug regimen. The present work aims at investigating the nonlinear dynamics of Parkinson's disease and its therapy through mechanistic mathematical modeling. Using a holistic approach, a pharmacokinetic model of levodopa was combined to a dopamine dynamics and a neurocomputational model of basal ganglia. The influence of neuronal death on these different mechanisms was also integrated. Using this model, we were able to investigate the nonlinear relationships between the levodopa plasma concentration, the dopamine brain concentration, and a response to a motor task. Variations in dopamine concentrations in the brain for different levodopa doses were also studied. Finally, we investigated the narrowing of a levodopa therapeutic index with the progression of the disease as a result of these nonlinearities. In conclusion, various consequences of nonlinear dynamics in Parkinson's disease treatment were studied by developing an integrative model. This model paves the way toward individualization of a dosing regimen. Using sensor based information, the parameters of the model could be fitted to individual data to propose optimal individual regimens.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».