Ethinyl estradiol sulfate acts without fluid resuscitation through estrogen receptors to rapidly protect the cardiovascular system from severe hemorrhage
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Our in vivo rodent and pig model evidenced that estrogen and its derivative, ethinyl estradiol sulfate (EES), promote survival following hemorrhagic shock. To determine its mechanism, we first confirmed EES binding to estrogen receptor (ER) and improving/restoring cellular signaling, countering the assumption that EES, an ethinyl estradiol metabolite, is inactive. In addition, we examined if EES acts rapidly, consistent with nongenomic signaling. We selected the biomarkers of cardiovascular performance, reduction of apoptosis and proinflammatory responses, and elaboration of nitric oxide (NO) to validate efficacy. METHODS: A rat trauma-hemorrhage model, consisting of a midline laparotomy and controlled bleeding (60% blood loss) without fluid resuscitation, was used. At 30 minutes after hemorrhage, heart performance was monitored, and Western blots were used to quantify biochemical analytes. The specificity of EES for ER was profiled with ER antagonists. Binding studies by Sekisui XenoTech (Kansas City, KS) determined an LD50 value for EES binding the rat ER. RESULTS: The EES IC50 value was 1.52 × 10-8 Mol/L, consistent with pharmacologic efficacy. Ethinyl estradiol sulfate raised mean arterial pressure and ±derivative of pressure over time (dP/dT) significantly (but did not fully restore) within a 30-minute window. Levels of apoptosis and activation of NF-κB were dramatically reduced, as was elaboration of nitric oxide (NO) by inducible nitric oxide synthase. Phospho-endothelial nitric oxide synthase (eNOS) was restored to physiological levels. The restoration of cellular signaling occurs before restoration of cardiac contractility. CONCLUSION: Ethinyl estradiol sulfate is a potent drug for improving heart performance, which also dramatically reduces damage by apoptosis, proinflammatory activity, and NO production, validating that EES can blunt multiple harmful outcomes arising from hypoxia and hypovolemia. The actions are dependent on receptor engagement, where specificity is confirmed by ER antagonists. The constraint of a 30-minute sampling window affirms that the responses are nongenomic and very likely restricted to cell-surface receptor engagement. The rapidity of these responses makes EES promising for intervention in the "golden hour."
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».