S1169 Twelve-Month Interim Analysis of Efficacy and Safety of Givosiran, an Investigational RNAi Therapeutic for Acute Hepatic Porphyria, in the ENVISION Open Label Extension
Notice bibliographique
Résumé
INTRODUCTION: Acute hepatic porphyria (AHP) is a family of rare genetic diseases due to enzyme defects in hepatic heme biosynthesis. Induction of 5-aminolevulinic acid synthase 1 (ALAS1), the rate-limiting step in heme biosynthesis, can lead to accumulation of toxic heme intermediates 5-aminolevulinic acid (ALA) and porphobilinogen (PBG), causing neurovisceral attacks and chronic manifestations. Givosiran, an investigational RNAi therapeutic, targets liver ALAS1 to reduce ALA/PBG and ameliorate attacks and clinical manifestations. METHODS: ENVISION (NCT03338816) is an ongoing Phase 3 global, multicenter, randomized, placebo-controlled trial, evaluating the efficacy and safety of subcutaneous monthly doses of 2.5 mg/kg givosiran in AHP patients in a 6-month double-blind (DB) period and an open label extension (OLE) period (up to 30 months). During the OLE, patients received either 2.5 mg/kg or 1.25 mg/kg monthly givosiran. Outcome measures included composite annualized attack rate (AAR) requiring hospitalization, urgent care, or IV-hemin at home, ALA/PBG levels, hemin use, daily worst symptoms, and quality of life (QoL). Analyses were descriptive. RESULTS: As of July 23, 2019, 93 patients entered the OLE: 56 (placebo/givosiran = 29; givosiran/givosiran = 27) received 2.5 mg/kg monthly givosiran, and 37 (placebo/givosiran = 17; givosiran/givosiran = 20) received 1.25 mg/kg. In givosiran patients (both doses), median AAR was 1.1 (range: 0–20.5) through Month 12. In placebo patients who crossed over to givosiran in the OLE, median AAR (DB = 10.65; OLE = 1.81) and proportion of attack-free patients (DB = 17.4%; OLE = 42.2%) were similar to the givosiran group in the DB period (median AAR = 1.04; attack free patients = 48.9%). In addition, sustained lowering of ALA/PBG in the OLE was accompanied by reductions in hemin use, daily worst pain and analgesic use, and improvements in QoL. Among patients on givosiran through Month 12, 62% had ≥1 drug-related adverse event (AE) and 3% had ≥1 drug-related serious AE. There were no new AEs leading to discontinuation and no deaths. No new safety concerns occurred in the OLE. There was a trend toward increased efficacy with the 2.5 mg/kg dose compared to 1.25 mg/kg dose, and safety was acceptable at both doses. CONCLUSION: In an ongoing Phase 3 study, givosiran 2.5 mg/kg monthly demonstrated maintenance or enhancement of clinical efficacy and an acceptable safety profile consistent with that observed in the 6-month DB period.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,009 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».