Zafirlukast is a broad‐spectrum thiol isomerase inhibitor that inhibits thrombosis without altering bleeding times
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND AND PURPOSE: Multiple members of the thiol isomerase (TI) family of enzymes are present in and released by platelets. Inhibition of these enzymes results in diminished platelet responses, aggregation, adhesion and thrombus formation. Recently, the therapeutic potential of TI inhibition has been recognised and drug-development technologies were used to identify selective small molecule inhibitors. To date, few pan-TI inhibitors have been characterised and the most studied, bacitracin, is known to be nephrotoxic, which prohibits its systemic therapeutic usage. EXPERIMENTAL APPROACH: We therefore sought to identify novel broad-spectrum inhibitors of these enzymes and test their effects in vivo. A total of 3,641 compounds were screened for inhibitory effects on the redox activity of ERp5, protein disulphide isomerase (PDI), ERp57, ERp72 and thioredoxin in an insulin turbidity assay. Of the lead compounds identified, zafirlukast was selected for further investigation. KEY RESULTS: When applied to platelets, zafirlukast diminished platelet responses in vitro. Zafirlukast was antithrombotic in murine models of thrombosis but did not impair responses in a model of haemostasis. Since TIs are known to modulate adhesion receptor function, we explored the effects of zafirlukast on cell migration. This was inhibited independently of cysteinyl LT receptor expression and was associated with modulation of cell-surface free thiol levels consistent with alterations in redox activity on the cell surface. CONCLUSION AND IMPLICATIONS: We identify zafirlukast to be a novel, potent, broad-spectrum TI inhibitor, with wide-ranging effects on platelet function, thrombosis and integrin-mediated cell migration. Zafirlukast is antithrombotic but does not cause bleeding.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».