Early 3+3 Trial Dose-Escalation Phase I Clinical Trial Design and Suitability for Immune Checkpoint Inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Purpose: Despite the expansion of immune checkpoint inhibitor (ICI) indications, the relationship between ICI dose and toxicity or response is not well established. To understand this correlation, we performed a meta-analysis of ICI trials that used dose escalation. Experimental Design: We searched PubMed and abstracts presented at (inter)national meetings for trials using FDA-approved ICIs. The reported rates of grade 3–5 adverse events (G3–5 AE), immune-related adverse events (irAE), and response were correlated with doses within each ICI using marginal exact generalized linear models. Results: A total of 74 trials (7,469 patients) published between January 2010 and January 2017 were included. For ipilimumab, the incidence of G3–5 AEs was 34% with a significant 27% reduced risk in lower doses (P = 0.002). However, no relationship was observed between dose and irAEs or response. For nivolumab, the incidence of G3–5 AEs was 20.1% which was lower in non–small cell lung cancer (NSCLC) compared with renal cell carcinoma (RCC) or melanoma (P ≤ 0.05) with no dose-toxicity relationship. In melanoma and NSCLC, a dose–response association was observed, which was not observed in RCC. For pembrolizumab, the incidence of G3–5 AEs was 13.3%, which was lower in melanoma compared with NSCLC (P = 0.03) with no dose-toxicity relationship. In melanoma, lower dose levels correlated with decreased odds of response (P = 0.01), a relationship that was not observed in NSCLC. Conclusions: Our analysis shows a lack of consistent dose-toxicity or dose–response correlation with ICIs. Therefore, dose escalation is not an appropriate design to conduct ICI studies. Here we present an innovative trial design for immune-modulating agents.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,077 | 0,064 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,007 | 0,017 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,003 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».