Postzygotic Somatic Mutations in the Human Brain Expand the Threshold-Liability Model of Schizophrenia
Notice bibliographique
Résumé
The search for what causes schizophrenia has been onerous. This research has included extensive assessment of a variety of genetic and environmental factors using ever emerging high-resolution technologies and traditional understanding of the biology of the brain. These efforts have identified a large number of schizophrenia-associated genes, some of which are altered by mutational and epi-mutational mechanisms in a threshold liability model of schizophrenia development. The results, however, have limited predictability and the actual cause of the disease remains unknown. This current state asks for conceptualizing the problem differently in light of novel insights into the nature of mutations, the biology of the brain and the fine precision and resolution of emerging technologies. There is mounting evidence that mutations acquired during postzygotic development are more common than germline mutations. Also, the postzygotic somatic mutations including epimutations (PZMs), which often lead to somatic mosaicism, are relatively common in the mammalian brain in comparison to most other tissues and PZMs are more common in patients with neurodevelopmental mental disorders, including schizophrenia. Further, previously inaccessible, detection of PZMs is becoming feasible with the advent of novel technologies that include single-cell genomics and epigenomics and the use of exquisite experimental designs including use of monozygotic twins discordant for the disease. These developments allow us to propose a working hypothesis and expand the threshold liability model of schizophrenia that already encompasses familial genetic, epigenetic and environmental factors to include somatic de novo PZMs. Further, we offer a test for this expanded model using currently available genome sequences and methylome data on monozygotic twins discordant for schizophrenia (MZD) and their parents. The results of this analysis argue that PZMs play a significant role in the development of schizophrenia and explain extensive heterogeneity seen across patients. It also offers the potential to convincingly link PZMs to both nervous system health and disease, an area that has remained challenging to study and relatively under explored.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».