Exploring the potential of CDK7 inhibition to permanently arrest cancer cells
Notice bibliographique
Résumé
Despite the clinical success of some targeted therapies in treating cancer, the response to them is often temporary, due to treatment resistance developing. Therefore, researchers must continue to look for novel ways to treat cancer. A number of groups are developing CDK7 inhibitors as anti-cancer drugs. CDK7 is a protein that has two major roles in cells - regulation of RNA polymerase II-mediated transcription and cell cycle progression as the CDK activating kinase. Both of these cellular processes are often deregulated during oncogenesis. Our collaborators at Imperial College London have developed a novel CDK7 inhibitor, ICEC0942, that is currently in Phase I/II clinical trials. ICEC0942 has been shown to inhibit the proliferation of cancer cell lines, but the mechanism by which it does this has not been previously determined. The work presented in this thesis aimed to understand this better. To establish its mechanism of action, we studied the effects of ICEC0942 on non- transformed RPE1 cells. Our data shows that ICEC0942 induces a permanent cell cycle arrest, with the cells displaying phenotypic characteristics of senescence. This contrasts to a more well-studied CDK7 inhibitor THZ1, which inhibits cell proliferation by inducing apoptosis. The data from a chemogenetic screen with ICEC0942, carried out by collaborators at the University of Montreal, revealed that activation of mTOR signalling was positively correlated with ICEC0942 efficacy. Further experiments confirmed these results by showing that inhibition of the mTOR signalling pathway partially rescued characteristics of senescence induced by ICEC0942 treatment. This was demonstrated in RPE1 cells and MCF7 cells, a breast cancer cell line. From this we hypothesise that ICEC0942 induces senescence by uncoupling cell division and cell growth, and that mTOR signalling plays an important role in this. Our future work will focus on how to use this insight to guide the clinical use of ICEC0942.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».