Systems-Level Analysis of the Immune Repertoire in Neutropenia Reveal Arrested NK Cell Differentiation and Exhaustion
Notice bibliographique
Résumé
Neutrophils are innate cells that have been suggested to play a critical role in terminal differentiation of NK cells. Whether this is a direct effect or a consequence of global immune changes with effects on NK cell homeostasis remains unknown. Here, we used high-resolution flow and mass cytometry to examine NK cell repertoires in 64 neutropenic patients and 27 healthy age- and gender-matched controls. A subgroup of neutropenic patients had lower frequencies and absolute numbers of NK cells, yet increased frequencies of CD56bright among NK cells (Figure 1A-C). Moreover, their CD56dim compartment was characterized by a block in differentiation, with a relative lack of NKG2A-CD57+KIR+ NK cells. In line with the differentiation arrest, no expansion of adaptive NK cells could be detected in CMV-seropositive patients from this subgroup. Furthermore, CD56dim NK cells showed increased frequencies of Ki-67+, Tim-3+ and TIGIT+ cells suggestive of activation and exhaustion (Figure 1D). The systemic imprint in the NK cell repertoire was associated with a blunted tumor target cell response with inefficient killing and a lower proportion of degranulating CD56dim cells (Figure 1E). RNA sequencing of the NK cell compartment further revealed that the differentiation arrest was linked to increased expression of transcription factors and genes involved in proliferation and cytokine signaling (Figure 1F). Serum protein profiling of 264 proteins showed upregulation of pathways related to apoptosis and cell turnover, as well as immune regulation and inflammation including higher levels of IL-10, IL-18 and IL-27 in these patients (Figure 1G-H). Notably, the majority of patients with perturbed NK cell compartment exhibited high-grade neutropenia, overall suggesting that the profoundly altered NK cell homeostasis was tightly connected to the severity of their underlying etiology (Figure 1I). Disclosures Meinke: XNK Therapeutics AB: Consultancy. Palmblad:Roche Sweden Inc: Speakers Bureau; Chieti Canada Inc: Consultancy, Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees. Malmberg:Vycellix: Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees; Fate Therapeutics: Consultancy, Patents & Royalties.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».