Targeting AXL Kinase Sensitizes Acute Myeloid Leukemia Stem and Progenitor Cells to Venetoclax Treatment
Notice bibliographique
Résumé
Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous haematological cancer characterized phenotypically by the rapid clonal growth of myeloid cells and an accumulation of blasts in the peripheral blood and bone marrow of patients. Despite the major progress that has been made in categorizing different genetic and molecular AML subgroups, therapies and long-term patient outcomes have not changed significantly over the past four decades. Recently, venetoclax (ABT-199), a BH3-mimetic and selective BCL-2 inhibitor, was approved for the treatment of older patients with AML. However, the limited efficacy, drug resistance in complex karyotype AML and disease progression on venetoclax as well as the inherent resistance of leukemic stem cells (LSCs) to therapy pose significant clinical challenges, warranting identification of novel targets and improved treatment strategies. One candidate target is AXL, a member of the TYRO3/AXL/MER (TAM) family of receptor tyrosine kinases. AXL and its ligand growth arrest-specific gene 6 (GAS6) are elevated in AML patients and LSCs, and associated with poor prognosis. To test whether targeting of the AXL/GAS6 pathway is a feasible treatment strategy for AML, in particular to eradicate LSCs, we developed SLC-391, a novel, potent and selective AXL inhibitor. In vitro and in vivo evaluations of the pharmaceutical properties of SLC-391 indicated reasonable solubility, excellent metabolic stability as well as desirable bioavailability in mice and rats. In silico molecular docking analysis showed that SLC391 can adopt a conformation with surface and charge complementary to the active site of the AXL kinase, potentially engaging in hydrophobic ring-mediated interactions. Further, cell-based studies discovered that SLC-391 targets AML cells with high AXL/GAS6 expression, particularly MLL+ AML cells, and synergizes with venetoclax in cell viability and apoptosis assays (CI<0.6). In addition, simultaneous AXL and BCL-2 inhibition reduced the clonal short- and long-term growth of primitive AML patient cells in CFC re-plating and LTC-IC assays compared to single or control treatments (20-95% inhibition). Moreover, a combination of AXL inhibition and venetoclax treatment was able to target LSCs and AML blasts in two different preclinical patient-derived xenotransplantation (PDX) models, extending the mean survival of these mice by 14-30 days compared to single agents (P<0.025). Mechanistically, single-cell RNA-sequencing and functional validation studies revealed that AXL inhibition perturbs oxidative metabolism, and differentially targets signaling pathways to synergize with venetoclax in leukemic cell killing. Importantly, the combination of AXL inhibition plus venetoclax treatment was not toxic to normal BM cells from healthy donors. Hence, our findings identify a promising, improved and specific treatment strategy for AML, particularly patients with high AXL/GAS6 expression. Disclosures No relevant conflicts of interest to declare.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».