False Negative Rate (2%) of Lynch Syndrome Screening Utilizing A Two-Antibody (PMS2/MSH6) Immunohistochemistry Panel: Failure To Detect a Subset of MSH2-Deficient Endometrial Carcinomas
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction/Objective Lynch syndrome (LS) is an inherited condition caused by defective DNA mismatch repair (MMR), leading to a higher incidence of cancers of multiple sites. Screening for LS is now recommended for new diagnoses of endometrial cancer (EC) using either two- (PMS2, MSH6) or four-antibody (2/4Ab) (PMS2, MSH6, MSH2, MLH1) immunohistochemical (IHC) panels. The 2Ab panel assumes consistent loss of expression of the minor dimer component, PMS2 or MSH6, when the major component, MLH1 or MSH2, respectively, is lost due to mutation. Recent studies have indicated that 2Ab testing may lead to underdiagnosis of MSH2-deficient tumors in cases where MSH6 staining is weak or focal, potentially leading to underdiagnosis of LS. Methods We conducted a retrospective study using archived slides for 293 cases of EC (identified via LIS search from 2016-2019) that were screened using the 2Ab panel (expanded to 4Ab when PMS2 or MSH6 were negative). MSH6 expression was reviewed; if weak, focal (less than 10% staining), or both, MSH2 IHC was performed. When a previously undetected loss of MSH2 expression was found, the attending clinician was informed such that referral to medical genetics could be arranged. Results Results Overall, 68 (23.2%) tumors were MMR deficient, with 54 (18.4%) showing MLH1/PMS2 loss, 7 (2.4%) with MSH2/MSH6 loss, 2 (0.7%) with isolated PMS2 loss, 4 (1.4%) with isolated MSH6 loss, and 6 (2.0%) with isolated MSH2 loss (i.e. intact but weak/focal MSH6, seen in biopsy and hysterectomy specimens). Interestingly, 1 tumor (1.5%) demonstrated loss of MSH6, MLH1 and PMS2. Two tumors (0.7%) with isolated MSH2 loss were previously unrecognized as MMR-deficient and hence at high risk for LS. Both cases were evaluated by PCR for microsatellite instability (MSI) and confirmed to have high-degree MSI. Conclusion This study identifies the frequency of mismatch repair deficient endometrial cancers in Atlantic Canada, highlights a potential pitfall of using two-stain IHC screening for Lynch syndrome, and supports emerging recommendations for universal Lynch syndrome screening in EC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,010 | 0,030 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».