Regulation of Lipid Metabolism and Cell Cycle Progression By PU.1 in Myeloid Progenitor Cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract PU.1 is a transcription factor essential for myeloid development. High PU.1 expression leads to myeloid differentiation and cell cycle arrest while low expression leads to increased proliferation and self-renewal. Reduced PU.1 can lead to the development of acute myeloid leukemia. PU.1 induces microRNAs targeting genes involved in cell cycle and lipid metabolism. Included in these genes are E2f1 and Acly that are associated with lipogenesis. E2F1 is directly involved in cell cycle activation and lipid metabolism. Acly encodes ATP citrate lyase (ACL) that is responsible for the production of acetyl-CoA from mitochondrial citrate. Acetyl-CoA is the first precursor molecule for lipid biosynthesis, and lipogenesis is essential for proliferation. Therefore, we hypothesized that PU.1 activates genes encoding microRNAs to downregulate E2F1 and ACL, leading to cell cycle arrest. To test this hypothesis, we utilized a PU.1 inducible cell line system that is derived from myeloid progenitor cells in the liver of fetal BN mice (Spi1BN/BN) that express PU.1 at 20% of normal levels (iBN cells). Following doxycycline administration, iBN cells can be induced to express high levels of PU.1, causing cell cycle arrest and differentiation of these myeloid progenitor cells into a macrophage like phenotype. MicroRNA (miR)-223 and miR-141 were identified as PU.1 inducible miRs that target E2f1 and Acly, respectively. Supplementation with acetyl-CoA or acetate significantly rescued cell cycle inhibition caused by PU.1 induction. Inhibition of ACL activity by the chemical inhibitor BMS303141 (BMS) was sufficient to reduce cell cycle progression in cultured iBN cells. Supplementation with acetyl-CoA or acetate significantly rescued cell cycle progression in iBN cells inhibited with BMS. To determine if ACL levels play a role during normal macrophage differentiation, we investigated mRNA transcript levels of Acly over the course of myeloid progenitor differentiation promoted by M-CSF or GM-CSF. We found that Acly mRNA transcript levels inversely correlated with Adgre1 (encoding F4/80) or Spi1 (encoding PU.1) during macrophage differentiation. We conclude that during myeloid differentiation, PU.1 regulates the expression of genes involved in lipid metabolism through miRs, and influences cell cycle progression by limiting fatty acid synthesis required for proliferation. Elucidation of the mechanisms by which lipid metabolism may control cell cycle in myeloid progenitor cells is an important issue for further study. Disclosures No relevant conflicts of interest to declare.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».