Phase I Basket Study of Taselisib, an Isoform-Selective PI3K Inhibitor, in Patients with <i>PIK3CA</i> -Mutant Cancers
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Purpose: Somatic mutations in phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha (PIK3CA), which encodes the p110α catalytic subunit of PI3K, are found in multiple human cancers. While recurrent mutations in PIK3CA helical, regulatory, and kinase domains lead to constitutive PI3K pathway activation, other mutations remain uncharacterized. To further evaluate their clinical actionability, we designed a basket study for patients with PIK3CA-mutant cancers with the isoform-specific PI3K inhibitor taselisib. Patients and Methods: Patients were enrolled on the basis of local PIK3CA mutation testing into one of 11 histology-specific cohorts and treated with taselisib at 6 or 4 mg daily until progression. Tumor DNA from baseline and progression (when available) was sequenced using a next-generation sequencing panel. Exploratory analyses correlating genomic alterations with treatment outcomes were performed. Results: A total of 166 patients with PIK3CA-mutant cancers were enrolled. The confirmed response rate was 9%. Activity varied by tumor type and mutant allele, with confirmed responses observed in head and neck squamous (15.4%), cervical (10%), and other cancers, plus in tumors containing helical domain mutations. Genomic analyses identified mutations potentially associated with resistance to PI3K inhibition upfront (TP53 and PTEN) and postprogression through reactivation of the PI3K pathway (PTEN, STK11, and PIK3R1). Higher rates of dose modification occurred at higher doses of taselisib, indicating a narrow therapeutic index. Conclusions: Taselisib had limited activity in the tumor types tested and is no longer in development. This genome-driven study improves understanding of the activity, limitations, and resistance mechanisms of using PI3K inhibitors as monotherapy to target PIK3CA-mutant tumors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».