Abstract 372: Misoprostol Attenuates Hypoxia-induced Cardiomyocyte Proliferation Through Bnip3 and Perinuclear Calcium Signaling
Notice bibliographique
Résumé
Systemic hypoxia resulting from preterm birth, altered lung development, and cyanotic congenital heart disease is known to impede the regulatory and developmental pathways in the neonatal heart. While the molecular mechanisms are still unknown, hypoxia induces aberrant cardiomyocyte proliferation, which may be initially adaptive, but can ultimately program the heart to fail in early life. Recent evidence suggests that the prostaglandin E1 analogue, misoprostol, is cytoprotective in the hypoxia-exposed neonatal heart by impacting alternative splicing of the Bcl-2 family member Bnip3, resulting in the generation of a variant lacking the third exon (Bnip3 Δ Exon3 or small Nip; sNip). Using a rodent model of neonatal hypoxia, in combination with rat primary neonatal cardiomyocytes (PVNC’s) and H9c2 cells, we sought to determine if misoprostol can prevent cardiomyocyte proliferation and what the key molecular mechanisms might be in this pathway. In PVNC’s, exposure to 10% oxygen induced myocyte proliferation concurrent with molecular markers of cell-cycle progression, such as Cyclin-D1, which were prevented by misoprostol treatment. Furthermore, we describe a critical role for sNip in opposing cardiomyocyte proliferation through several mechanisms, including reduced expression of the proliferative MEF2C-myocardin-BMP10 pathway, promoting nuclear calcium accumulation leading to NFATc3 activation, and increased expression of the cardiac maturation factor BMP2. Intriguingly, misoprostol and sNip inhibited a hypoxia-induced glycolytic flux, which directly influenced myocyte proliferation. These observations were further supported by knockdown studies, where hypoxia-induced cardiomyocyte proliferation is restored in misoprostol-treated cells by an siRNA targeting sNip. Finally, in postnatal day (PND)-10 rat pups exposed to hypoxia, we observed histological evidence of increased nuclei number and increased PPH3 staining, without fibrosis which were completely attenuated by misoprostol treatment. Collectively, this data demonstrates how neonatal cardiomyocyte proliferation can be pharmacologically modulated by misoprostol treatment, which may have important implications for both neonatal and regenerative medicine.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».