Developing Transient Gene Therapies to Decrease the Stability of Thrombi for Coagulopathy and Thrombosis
Notice bibliographique
Résumé
Thrombotic disorders are prevalent and dangerous. Thrombosis involves the formation of unwanted blood clots inside blood vessels, which can impair blood flow and lead to severe cardiovascular events, such as heart attack, stroke, and pulmonary embolism. Current therapies for thrombosis are unsatisfactory in that they require frequent re-administration, and are associated with a significant bleeding risk, a consequence of inhibiting the coagulation cascade upstream of fibrin generation. Coagulation proteins factor XIII (FXIII) and thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) are enzymes that act to stabilize clots, downstream of fibrin generation and polymerization. Though this makes them ideal targets to reduce the burden of thrombosis while maintaining hemostasis, no inhibitors for either protein are currently available in the clinic. As we have recently published (Strilchuk, et al. Blood. 2020), lipid nanoparticles can be used to deliver siRNA to knock-down FXIII-B and achieve depletion of FXIII-A from circulation in mice and rabbits. FXIII-A depletion causes less antiplasmin to be crosslinked to clots, resulting in clots that are more susceptible to fibrinolysis. In the current abstract, we have expanded on preliminary data showing that while clots are weaker, bleeding is not enhanced in mice or rabbits after minor or major injury. We have also leveraged the same biological tools to knock-down TAFI for days after a single administration. In the short term, these novel RNA agents will be valuable tools in investigating the biology of thrombotic disorders. The ultimate goal is to develop these agents into precise and long-acting prophylactic therapies for thrombotic disorders, that are safer and more effective than current standards of care. Disclosures No relevant conflicts of interest to declare.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».