Abstract 16770: The Epigenetic Modifier EP300: A New Corner Stone in the Regulation of Both Vascular Remodeling and Right Ventricle Failure in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) is characterized by excessive proliferation and resistance to apoptosis of pulmonary artery (PA) smooth muscle cells (PASMCs), leading to progressive increases in pulmonary vascular resistance, and ultimately right ventricular (RV) failure and death. Thanks to omics technologies, we made tremendous progress in understanding gene misregulation during disease processes and identified the epigenetic factor EP300 as a critical player in pathological processes like proliferation/apoptosis and hypertrophy/fibrosis all of which are critical features of both PA remodeling and RV failure in PAH. We hypothesized that EP300 is upregulated in PAH and contributes to both PA remodeling and RV failure. Methods and Results: By Western blot (WB) and immunofluorescence (IF), we found that EP300 is up-regulated in isolated PASMCs and distal PAs from PAH patients (n=11-14) compared to controls (n=8-10) (p<0.01). Similar results were observed in 3 PAH animal models, namely the monocrotaline (MCT), the Sugen/Hypoxia (Su/Hx) and the Fawn-Hooded rat (FHR) (p<0.05). In vitro, pharmacological inhibition of EP300 using CCS-1477 reduces PAH-PASMC proliferation (Ki67 labeling & WB PCNA; p<0.05) and resistance to apoptosis (Annexin V assay & WB Survivin; p<0.05). These effects were confirmed at the molecular level by RNA-Seq analysis. In addition, increased EP300 expression was observed in hypertrophied and failed RV from PAH patients, as well as in rats injected with MCT or subjected to pulmonary artery banding (WB, p<0.05). In animal models, EP300 negatively correlates with CO and positively correlates with RVEDP, cardiomyocyte surface area and fibrosis. Finally, we demonstrated that inhibition of EP300 using CCS-1477 or SGC-CBP30 significantly improved established PAH (right heart catheterization) in two animal models (MCT and FHR). Conclusion: EP300 upregulation contributes to both pulmonary vascular remodeling and RV dysfunction seen in PAH and its inhibition represents a promising therapeutic avenue.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».