A Multi-omic Integrative Scheme Characterizes Tissues of Action at Loci Associated with Type 2 Diabetes
Notice bibliographique
Résumé
Resolving the molecular processes that mediate genetic risk remains a challenge because most disease-associated variants are non-coding and functional characterization of these signals requires knowledge of the specific tissues and cell-types in which they operate. To address this challenge, we developed a framework for integrating tissue-specific gene expression and epigenomic maps to obtain "tissue-of-action" (TOA) scores for each association signal by systematically partitioning posterior probabilities from Bayesian fine-mapping. We applied this scheme to credible set variants for 380 association signals from a recent GWAS meta-analysis of type 2 diabetes (T2D) in Europeans. The resulting tissue profiles underscored a predominant role for pancreatic islets and, to a lesser extent, adipose and liver, particularly among signals with greater fine-mapping resolution. We incorporated resulting TOA scores into a rule-based classifier and validated the tissue assignments through comparison with data from cis-eQTL enrichment, functional fine-mapping, RNA co-expression, and patterns of physiological association. In addition to implicating signals with a single TOA, we found evidence for signals with shared effects in multiple tissues as well as distinct tissue profiles between independent signals within heterogeneous loci. Lastly, we demonstrated that TOA scores can be directly coupled with eQTL colocalization to further resolve effector transcripts at T2D signals. This framework guides mechanistic inference by directing functional validation studies to the most relevant tissues and can gain power as fine-mapping resolution and cell-specific annotations become richer. This method is generalizable to all complex traits with relevant annotation data and is made available as an R package.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,008 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,003 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,003 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».