Abstract 17233: Clock Modulating Small Molecule SR9011 Enhances Cell Cycle Arrest in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Background: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rapidly progressing disease of the lung vasculature, characterized by the remodeling of small pulmonary arteries in which pulmonary arterial smooth muscle cells (PASMCs) exhibit a cancer-like phenotype, with uncontrolled replication, self-sustaining growth signals, evasion of growth suppressors and resistance to apoptosis. In healthy cells, cell division is controlled by the circadian clock resulting in timed mitosis and rhythmic DNA replication. This suggests that impaired circadian clock might be involved in the cell cycle disorders seen in PAH. Especially, impaired function of the nuclear receptor Rev-Erbα (a core clock protein) has been associated with circadian clock impairment and cell cycle disorders in cancer. Hypothesis: Rev-Erbα impairment is involved in PAH pathogenesis. Methods & Results: We synchronized (Zeitgeber method using 50% horse serum for 2 hours) human PASMCs isolated from 4 PAH patients and 4 controls, and demonstrated a reduced (p=0.0192) (immunoblot) expression of Rev-Erbα 12 hours post synchronization in PAH-PASMCs compared to controls, associated with increased proliferation (Ki67 assay) and resistance to apoptosis (annexin V assay) (p<0.05), which were reversed by the Rev-Erbα agonist SR9011 (10μM for 24h). RNAseq (n=4/group) demonstrated that most of the downregulated (2-fold cut-off) genes following SR9011 treatments were involved in cytokinesis, meiosis, mitotic processes, cell cycle progression, chromosome segregation and recombination (p<0.05). In vivo , Rev-Erbα was also significantly decreased in male and female monocrotaline rats. SR9011 treatments (n=15/group) for 2 weeks (50mg/kg, i.p.) improved PA hemodynamics ( RVSP:47.80mmHg vs 75.29mmHg \mPAP:26.69mmHg vs 44.36mmHg, p<0.0001); vascular remodeling, decreased proliferation(p=0.0001), increased apoptosis(p=0.0002)) and decreased RV hypertrophy (Fulton Index:0.3869 vs 0.5093 p=0.0006) compare to vehicle treated rats. These results were also repeated in the Fawn Hooded rats model. Conclusion: Our results suggest the involvement of Clock pathways in PAH etiology and thus open new avenue of investigation in PAH and new therapeutic options using clock-modulating small molecules.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».