Investigating the use of circulating tumor DNA for cancer surveillance and early detection in (pediatric) sarcomas and Li-Fraumeni Syndrome
Notice bibliographique
Résumé
Circulating tumor DNA (ctDNA) is a biomarker that has been shown to be valuable in a variety of contexts in clinical oncology such as determining prognosis, monitoring treatment and predicting recurrence. Early detection using ctDNA may be invaluable for patients with a genetic risk to develop cancers. Li-Fraumeni Syndrome (LFS) is a cancer predisposition syndrome caused by inherited mutations in the tumor suppressor gene, TP53. LFS is characterized by early onset of a wide spectrum of tumors and an 83-fold lifetime risk of multiple cancers. The 'Toronto Protocol' is a multi-modality clinical surveillance protocol that was developed to facilitate early cancer detection in this population. The protocol utilizes a combination of MRI scans, ultrasounds, biochemical tests, and physical examinations. Though it has been shown to be effective in reducing tumor related mortality and treatment related morbidity, reduced sensitivity and specificity make clinical surveillance challenging to implement. To address these challenges, we are using a combination of xenograft and spontaneous tumor forming animal models to study the dynamics of ctDNA in relation to tumor burden and to resolve the feasibility of capturing the development of tumors at their earliest stages. Our work using a rhabdomyosarcoma xenograft model demonstrated that there is a strong relationship between tumor burden and ctDNA concentration in the blood. Furthermore, we detected ctDNA during the development of small, early lesions using simulated metastasis models. In a follow-up study, we used a Trp53R172H/+ pre-clinical model of LFS to assess the use of ctDNA as a surveillance tool for early detection of spontaneously developing tumors. We were able to identify ctDNA in blood samples collected before and at the onset of tumor formation as confirmed by radiological imaging and subsequently used ctDNA to monitor cancer progression. Our studies provide the first evidence demonstrating the capacity of circulating tumor DNA for early cancer detection in pediatric sarcomas, specifically arising from a hereditary cancer predisposition syndrome. Given the spontaneous nature of tumor formation in LFS, the benefits of early cancer detection and subsequent diagnosis are unparalleled in this patient population by accelerating introduction of early treatment intervention and improving disease prognosis. This work illustrates the capacity for ctDNA detection to complement and enhance cancer surveillance protocols in LFS patients. Furthermore, the outcomes of this study will support the validation and implementation of ctDNA analysis for cancer surveillance in the clinic.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».