PD-1 blockade delays tumor growth by inhibiting an intrinsic SHP2/Ras/MAPK signalling in thyroid cancer cells
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: The programmed cell death-1 (PD-1) receptor and its ligands PD-L1 and PD-L2 are immune checkpoints that suppress anti-cancer immunity. Typically, cancer cells express the PD-Ls that bind PD-1 on immune cells, inhibiting their activity. Recently, PD-1 expression has also been found in cancer cells. Here, we analysed expression and functions of PD-1 in thyroid cancer (TC). METHODS: PD-1 expression was evaluated by immunohistochemistry on human TC samples and by RT-PCR, western blot and FACS on TC cell lines. Proliferation and migration of TC cells in culture were assessed by BrdU incorporation and Boyden chamber assays. Biochemical studies were performed by western blot, immunoprecipitation, pull-down and phosphatase assays. TC cell tumorigenicity was assessed by xenotransplants in nude mice. RESULTS: Human TC specimens (47%), but not normal thyroids, displayed PD-1 expression in epithelial cells, which significantly correlated with tumour stage and lymph-node metastasis. PD-1 was also constitutively expressed on TC cell lines. PD-1 overexpression/stimulation promoted TC cell proliferation and migration. Accordingly, PD-1 genetic/pharmacologic inhibition caused the opposite effects. Mechanistically, PD-1 recruited the SHP2 phosphatase to the plasma membrane and potentiated its phosphatase activity. SHP2 enhanced Ras activation by dephosphorylating its inhibitory tyrosine 32, thus triggering the MAPK cascade. SHP2, BRAF and MEK were necessary for PD-1-mediated biologic functions. PD-1 inhibition decreased, while PD-1 enforced expression facilitated, TC cell xenograft growth in mice by affecting tumour cell proliferation. CONCLUSIONS: PD-1 circuit blockade in TC, besides restoring anti-cancer immunity, could also directly impair TC cell growth by inhibiting the SHP2/Ras/MAPK signalling pathway.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».