Mendelian Randomization analysis reveals a causal influence of circulating sclerostin levels on bone mineral density and fractures
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT In bone, sclerostin is mainly osteocyte-derived and plays an important local role in adaptive responses to mechanical loading. Whether circulating levels of sclerostin also play a functional role is currently unclear, which we aimed to examine by two sample Mendelian Randomisation (MR). A genetic instrument for circulating sclerostin, derived from a genome wide association study (GWAS) meta-analysis of serum sclerostin in 10,584 European-descent individuals, was examined in relation to femoral neck bone mineral density (BMD; n= 32,744) in GEFOS, and estimated BMD by heel ultrasound (eBMD; n=426,824), and fracture risk (n=426,795), in UK Biobank. Our GWAS identified two novel serum sclerostin loci, B4GALNT3 (standard deviation (SD)) change in sclerostin per A allele (β=0.20, P=4.6×10 −49 ), and GALNT1 (β=0.11 per G allele, P=4.4×10 −11 ). B4GALNT3 is an N-acetyl-galactosaminyltransferase, adding a terminal LacdiNAc disaccharide to target glycocoproteins, found to be predominantly expressed in kidney, whereas GALNT1 is an enzyme causing mucin-type O-linked glycosylation. Using these two SNPs as genetic instruments, MR revealed an inverse causal relationship between serum sclerostin and femoral neck BMD (β= −0.12, 95%CI= −0.20 to −0.05) and eBMD (β= −0.12, 95%CI= −0.14 to −0.10), and a positive relationship with fracture risk (β= 0.11, 95%CI= 0.01 to 0.21). Colocalization analysis demonstrated common genetic signals within the B4GALNT3 locus for higher sclerostin, lower eBMD, and greater B4GALNT3 expression in arterial tissue (Probability>99%). Our findings suggest that higher sclerostin levels are causally related to lower BMD and greater fracture risk. Hence, strategies for reducing circulating sclerostin, for example by targeting glycosylation enzymes as suggested by our GWAS results, may prove valuable in treating osteoporosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,019 | 0,032 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,004 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,010 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».