A domain-resolution map of <i>in vivo</i> DNA binding reveals the regulatory consequences of somatic mutations in zinc finger transcription factors
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Multi-zinc finger proteins constitute the largest class of human transcription factors. Their DNA-binding specificity is usually encoded by a subset of their tandem Cys2His2 zinc finger (ZF) domains – the subset that binds to DNA, however, is often unknown. Here, by combining a context-aware machine-learning-based model of DNA recognition with in vivo binding data, we characterize the sequence preferences and the ZF subset that is responsible for DNA binding in 209 human multi-ZF proteins. We show that in vivo DNA binding is primarily driven by ∼50% of the ZFs – these DNA-binding ZFs are under strong selective pressure within and across species, and their mutations affect the expression of hundreds of genes as revealed by pan-cancer trans-eQTL analysis across 18 tissues. Among the genes affected by mutations in multi-ZF proteins, we identify several oncogenic factors regulated by SP1, and show that SP1 up-regulation in cancer promotes the expression of these genes while mutations in SP1 ZFs lead to their repression. Together, these analyses suggest that mutations in DNA-binding ZFs have distinct and widespread regulatory consequences that contribute to transcriptome remodelling in cancer.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».