Abstract 15624: The Anti-lung Cancer Drug (R)-crizotinib Predisposes and Exacerbates Pulmonary Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a vascular disease characterized by persistent elevation of pulmonary vascular resistance leading to right heart failure and death. In 10% of cases, PAH is induced by drugs including chemotherapeutic agents such as RTK inhibitors (e.g. dasatinib). (R)-Crizotinib is an ALK/ROS1/MET inhibitor increasingly used for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). Interestingly, (R)-Crizotinib has been shown to induce endothelial cells (EC) dysfunction and is associated with dyspnea and peripheral oedema, which are central symptoms of PAH. We thus hypothesized that chronic administration of (R)-Crizotinib exacerbates and predisposes PAH. Material and results: We found that daily administration of (R)-Crizotinib (100mg/kg for 2 weeks) in Sugen/Hypoxia (Su/Hx) PAH rat model significantly increased mortality rates. Compared to vehicle-treated rats, (R)-Crizotinib was associated with worsening of hemodynamic parameters (RVSP, mPAP, SV, CO and TPR measured by right heart catheterization; p<0.05; n=4-6). Histologically, (R)-Crizotinib enhanced pulmonary arteries (PA) wall thickness (EVG stain; p<0.05) and increased fibrosis and macrophages accumulation in the lungs and right ventricle. In addition, we showed that pretreatment of rats with (R)-Crizotinib exaggerates the response to monocrotaline (MCT, 40mg/kg), as revealed by histological (increase in vascular remodeling) and hemodynamic measurements (mPAP; TPR; CO) (p<0.01; n=7-10). In vitro, (R)-Crizotinib reduced MET and AKT activation (WB) in human PA endothelial cells promoting endothelial dysfunction via decreased proliferation (Ki67) and increased apoptosis (Annexin V) rates. In addition, (R)-Crizotinib interferes with autophagy flux (increase in LC3-II and p62 accumulation) and was accompanied by the appearance of atypical morphological phenotypes in PA endothelial cells (multinucleated cells). Conclusion: We showed for the first time that (R)-Crizotinib treatment predisposes and exacerbates PAH in animal models (Sugen/Hypoxia and monocrotaline). Understanding the mechanism will provide promising perspectives for a better management of patients treated with (R)-Crizotinib or ALK/ROS1/MET inhibitors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».