RNA N6-Methyladenosine Methyltransferase METTL3 Facilitates Colorectal Cancer by Activating the m6A-GLUT1-mTORC1 Axis and Is a Therapeutic Target
Notice bibliographique
Résumé
Background & Aims RNA N 6 -methyladenosine (m 6 A) modification has recently emerged as a new regulatory mechanism in cancer progression. We aimed to explore the role of the m 6 A regulatory enzyme METTL3 in colorectal cancer (CRC) pathogenesis and its potential as a therapeutic target. Methods The expression and clinical implication of METTL3 were investigated in multiple human CRC cohorts. The underlying mechanisms of METTL3 in CRC were investigated by integrative m 6 A sequencing, RNA sequencing, and ribosome profiling analyses. The efficacy of targeting METTL3 in CRC treatment was elucidated in CRC cell lines, patient-derived CRC organoids, and Mettl3 -knockout mouse models. Results Using targeted clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR)/Cas9 dropout screening, we identified METTL3 as the top essential m 6 A regulatory enzyme in CRC. METTL3 was overexpressed in 62.2% (79/127) and 88.0% (44/50) of primary CRCs from 2 independent cohorts. High METTL3 expression predicted poor survival in patients with CRC (n = 374, P < .01). Functionally, silencing METTL3 suppressed tumorigenesis in CRC cells, human-derived primary CRC organoids, and Mettl3-knockout mouse models. We discovered the novel functional m 6 A methyltransferase domain of METTL3 in CRC cells by domain-focused CRISPR screening and mutagenesis assays. Mechanistically, METTL3 directly induced the m 6 A-GLUT1-mTORC1 axis as identified by integrated m 6 A sequencing, RNA sequencing, ribosome sequencing, and functional validation. METTL3 induced GLUT1 translation in an m 6 A-dependent manner, which subsequently promoted glucose uptake and lactate production, leading to the activation of mTORC1 signaling and CRC development. Furthermore, inhibition of mTORC1 potentiated the anticancer effect of METTL3 silencing in CRC patient–derived organoids and METTL3 transgenic mouse models. Conclusions METTL3 promotes CRC by activating the m 6 A-GLUT1-mTORC1 axis. METTL3 is a promising therapeutic target for the treatment of CRC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».