Loss of Fbxw7 Impairs Development of and Induces Heterogeneous Tumor Formation in the Mouse Mammary Gland
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Fbxw7 is an F-box protein that contributes to regulation of cell proliferation and cell fate determination as well as to tumor suppression in various tissues. In this study, we generated mice with mammary gland–specific ablation of Fbxw7 (Blg-Cre/Fbxw7F/F mice) and found that most neonates born to mutant dams die soon after birth as a result of defective maternal lactation. The mammary gland of mutant dams was markedly atrophic and manifested both excessive cell proliferation and apoptosis in association with the accumulation of Notch1 and p63. Despite the hypoplastic nature of the mutant mammary gland, Blg-Cre/Fbxw7F/F mice spontaneously developed mammary tumors that resembled basal-like carcinoma with marked intratumoral heterogeneity. Additional inactivation of Trp53 in Blg-Cre/Fbxw7F/F mice further promoted onset and development of mammary tumors, suggesting that spontaneous mutation of Trp53 may facilitate transition of hypoplastic mammary lesions to aggressive cancer in mice lacking Fbxw7. RNA-sequencing analysis of epithelial- and mesenchymal-like cell lines from a Blg-Cre/Fbxw7F/F mouse tumor revealed an increased mutation rate and structural alterations in the tumor and differential expression of upstream transcription factors including known targets of Fbxw7. Together, our results implicate Fbxw7 in the regulation of cell differentiation and in tumor suppression in the mammary gland. Loss of Fbxw7 increases mutation rate and chromosome instability, activates signaling pathways governed by transcription factors regulated by Fbxw7, and triggers the development of mammary tumors with prominent heterogeneity. Significance: Mammary gland–specific ablation of Fbxw7 in mice results in defective gland development and spontaneous mammary tumor formation reminiscent of human basal-like carcinoma with intratumoral heterogeneity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».