A First-in-class, Highly Selective and Cell-active Allosteric Inhibitor of Protein Arginine Methyltransferase 6 (PRMT6)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract PRMT6 catalyzes monomethylation and asymmetric dimethylation of arginine residues in various proteins, plays important roles in biological processes and is associated with multiple cancers. While there are several reported PRMT6 inhibitors, a highly selective PRMT6 inhibitor has not been reported to date. Furthermore, allosteric inhibitors of protein methyltransferases are rare. Here we report the discovery and characterization of a first-in-class, highly selective allosteric inhibitor of PRMT6, SGC6870. SGC6870 is a potent PRMT6 inhibitor (IC 50 = 77 ± 6 nM) with outstanding selectivity for PRMT6 over a broad panel of other methyltransferases and non-epigenetic targets. Notably, the crystal structure of the PRMT6–SGC6870 complex and kinetic studies revealed SGC6870 binds a unique, induced allosteric pocket. Additionally, SGC6870 engages PRMT6 and potently inhibits its methyltransferase activity in cells. Moreover, SGC6870’s enantiomer, SGC6870N, is inactive against PRMT6 and can be utilized as a negative control. Collectively, SGC6870 is a well-characterized PRMT6 chemical probe and valuable tool for further investigating PRMT6 functions in health and disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».