Activation barriers in Class F G protein-coupled receptors revealed by umbrella sampling simulations
Notice bibliographique
Résumé
The Class F G protein-coupled receptors (GPCRs) include Smoothened and the ten Frizzled receptors, which are major cell membrane receptors in the Hedgehog and Wnt signalling pathways respectively and of enormous interest in embryonic development and as therapeutic targets in cancer. Recent crystal structures of Smoothened provide the opportunity to investigate the structural biology of Class F GPCRs in more detail, in turn, informing the development of therapeutics. A key question in this area is how one receptor may trigger distinct pathways - particularly relevant for Wnt signalling, in which signals may be transduced from a Frizzled via Dishevelled or G proteins, depending on the context. In this study, we employ adiabatic biased molecular dynamics and umbrella sampling to investigate the activation of Smoothened and Frizzled-7 in both the native state and bound to endogenous ligands, as well as how the clinically used Smoothened antagonist vismodegib alters this signalling. The results highlight key energetic barriers in the activation of these receptors, and the molecular features of the receptors mediating these barriers, demonstrating our approach as a robust means of investigating signalling through these receptors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».