COG5 variants lead to complex early onset retinal degeneration, upregulation of PERK and DNA damage
Notice bibliographique
Résumé
Leber congenital amaurosis (LCA), a form of autosomal recessive severe early-onset retinal degeneration, is an important cause of childhood blindness. This may be associated with systemic features or not. Here we identified COG5 compound-heterozygous variants in patients affected with a complex LCA phenotype associated with microcephaly and skeletal dysplasia. COG5 is a component of the COG complex, which facilitates retrograde Golgi trafficking; if disrupted this can result in protein misfolding. To date, variants in COG5 have been associated with a distinct congenital disorder of glycosylation (type IIi) and with a variant of Friedreich's ataxia. We show that COG5 variants can also result in fragmentation of the Golgi apparatus and upregulation of the UPR modulator, PKR-like endoplasmic reticulum kinase (PERK). In addition, upregulation of PERK induces DNA damage in cultured cells and in murine retina. This study identifies a novel role for COG5 in maintaining ER protein homeostasis and that disruption of that role results in activation of PERK and early-onset retinal degeneration, microcephaly and skeletal dysplasia. These results also highlight the importance of the UPR pathway in early-onset retinal dystrophy and as potential therapeutic targets for patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».