Enhancing rare variant interpretation in inherited arrhythmias through quantitative analysis of 5182 cases from long QT syndrome and Brugada syndrome consortia cohorts and gnomAD population controls
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background/Introduction Guidelines for variant interpretation in Mendelian disease set stringent criteria to report a variant as (likely) pathogenic, prioritising control of false positive rate over test sensitivity and diagnostic yield, and require customisation for the specific genetic characteristics of gene-disease dyads. Inherited arrhythmias like long QT syndrome (LQTS) and Brugada syndrome (BrS) are genetically heterogeneous, with missense variants constituting the preponderance of disease-causing variants. Evidence from family segregation or functional assays to confirm pathogenicity are often unavailable or impractical in clinical genetic testing, leading to high rates of variants of uncertain significance and false negative test results. Methods We compared rare variant frequencies from 1847 LQTS (KCNQ1, KCNH2, SCN5A) and 3335 BrS (SCN5A) cases from the International LQTS/BrS Genetics Consortia to population-specific gnomAD data. We propose disease-specific criteria for ACMG/AMP evidence classes – rarity (PM2/BS1 rules) and enrichment of individual (PS4) and domain-specific (PM1) variants in cases over controls. Results Rare SCN5A variant prevalence differed between BrS cases with spontaneous (28.7%) versus induced (15.8%) type 1 Brugada ECG (p=1.3x10–13) and between European (20.8%) and Japanese (8.9%) patients (p=8.8x10–18). Transmembrane regions and specific N-terminus (KCNH2) and C-terminus (KCNQ1/KCNH2) domains were characterised by high enrichment of case variants and >95% probability of pathogenicity. Applying the customised rules, 17.5% of European BrS cases and 73.7% of European LQTS cases had variants classified as (likely) pathogenic, compared to estimated diagnostic yields (case excess over gnomAD) of 19.3%/82.6%. Conclusions Large case/control datasets enable quantitative implementation of ACMG/AMP guidelines and increased sensitivity for inherited arrhythmia genetic testing. Classification of Brugada/LQTS variants Funding Acknowledgement Type of funding source: Foundation. Main funding source(s): Dutch Heart Foundation, Netherlands Organisation for Scientific Research
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,013 | 0,034 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,004 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».