TAMI-46. TNFα SECRETED BY GLIOMA ASSOCIATED MACROPHAGES PROMOTES ENDOTHELIAL ACTIVATION AND RESISTANCE AGAINST ANTI-ANGIOGENIC THERAPY
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Glioblastoma (GBM) remains a universal fatal disease and improving survival remains a challenge. One of the most prominent features of GBM is hyper-vascularization, characterized by abnormally dilated, distorted, and leaky vessels. Bone marrow (BM)-derived macrophages are recognized to be an important host cell population that are actively recruited to the tumor and referred to as glioma-associated macrophages (GAMs). GAMs are found to associate closely with blood vessels, and thought to provide a critical role in tumor neo-vascularization. However, the mechanisms by which GAMs regulate and promote endothelial cells (ECs) in the process of tumor vascularization and response to anti-angiogenic therapy (AATx) is not understood. To understand how GBM, GAMs and EC interacts, we designed and developed a novel GBMs-GAMs-EC co-culture system as well as a unique in vivo model in which the BM of NOD/SCID mice were reconstituted with red fluorescent protein (RFP)-BM cells to create a chimeric mouse and then using intracranial injection of GFP-U87 cells to create a GBM xenograft. Our study is the first to demonstrate that glioma cells-secreted IL8 and CCL2 which stimulate GAMs to secrete TNFα and promote EC activation. TNFα inhibition led to normalization of the tumor vasculature and significant improvement in survival in glioma mice model. More importantly, we validate these findings using clinical data showing that TNFα is a predictor of overall survival and response to AATx in GBM patients. We further demonstrated that increased macrophage recruitment and upregulation of TNFα in GAMs activating EC in response to bevacizumab treatment is one of the critical molecular mechanisms underlying the failure of AATx in GBM. Collectively, these results provide compelling evidence to further explore the clinical impact of inhibiting TNFα concurrent with AATx.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».