Investigating the role of neuronal oxidative stress in early Alzheimer’s disease pathology
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background While the amyloid cascade has driven drug development for decades, alternative mechanisms underlying early Alzheimer’s disease (AD) pathogenesis point towards a role of oxidative stress. Cellular responses to oxidative damage are disrupted in AD, additionally, markers of oxidative damage are elevated in the brains of individuals with mild cognitive impairment and AD as well as in AD animal models. However, the earliest role of oxidative stress that coincides with intraneuronal amyloid beta accumulation preceding plaque deposition and cognitive decline has yet to be elucidated. This study aims to investigate oxidative stress related genes as key drivers of disease mechanisms in the early, pre‐plaque AD pathology. Methods The McGill‐R‐Thy1‐APP transgenic rat model was utilized to study the role of neuronal oxidative stress responses during the early, pre‐plaque amyloid pathology. Hippocampal neurons from 5‐month‐old pre‐plaque transgenic and non‐transgenic control rats were excised using laser capture microdissection. The expression of 84 genes related to antioxidant response and reactive oxygen species metabolism was investigated by qRT‐PCR. Validation at the protein level was performed using immunofluorescence microscopy and biochemical assays. Results At the mRNA level, genes including superoxide dismutase, DNA repair enzymes, and antioxidants such as glutathione reductase were dysregulated in transgenic hippocampal neurons compared to wild type controls. At the protein level, there were increased amounts of DNA repair enzymes in the subiculum of Tg rats, reinforcing the observations made at the mRNA level. Assessments at the protein level of additional targets as well as their correlation with intraneuronal amyloid beta load are ongoing. Conclusions These findings show that genes related to oxidative stress responses are dysregulated specifically in neurons burdened with amyloid peptides during early, pre‐plaque stages of the AD amyloid pathology. This suggests that oxidative stress is an important contributor to the earliest AD pathology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».