Microglial sex dimorphism poses greater vulnerability to Alzheimer’s disease in females: A cross‐species study
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Understanding sex dimorphism in neurodevelopment and neurodegeneration is imperative for therapeutic strategy, clinical trial enrichment, and personalized medicine. However, the cellular underpinning of sex dimorphism in Alzheimer’s disease (AD) pathophysiology is still poorly understood. Here, we aimed to investigate the effect of sex on microglial activation and its effect on cognition using the major targets of AD clinical trials – amyloid ([18F]AZD4694), tau ([18F]MK6240), and neuroinflammation ([11C]PBR28) – through a multimodal PET study in humans and rats. Method A total of 108 participants (70 CN, 25 MCI, and 13 AD; 36 M, 72 F) with a high‐affinity binder for TSPO from the TRIAD cohort underwent 3 PET scans and MMSE for cognitive assessment. Static [18F]AZD4694, [18F]MK6240, and [11C]PBR28 SUVR images were generated. All PET images were normalized to the ADNI template, used cerebellar grey as a reference region. Furthermore, 29 rats (8 WT, 21 Tg; 13 M, 16 F) underwent a 60‐min dynamic [18F]AZD4694 and [11C]PBR28 PET scans. All PET images were normalized to the average template. [18F]AZD4694 and [11C]PBR28 BPND were quantified based on SRTM method using Pons and midbrain as a reference region, respectively. The sex effect on neuroinflammation is evaluated based on a linear regression model in humans and rats. Consequently, sex dimorphism induced neuroinflammation effect on cognition was assessed using MMSE. All the models were corrected for age, APOE, education, amyloid and tau status. Result In this study, females showed greater [11C]PBR28 binding in basal temporal regions in humans and parietotemporal cortex, hippocampus, and basal forebrain in rats. Consequently, greater neuroinflammation in females showed negative effects on MMSE but not in males, p = 0.033. Conclusion This study demonstrated the greater microglia activation in females compared to males. Considering the difference in the microglia reaction to amyloidosis in rodents compared to humans, the increased microglial activation effect on cognition was only assessed in humans. Here, microglial sex dimorphism showed deleterious effects on cognition only in females. This study highlights the difference in microglial reactivity leading to greater vulnerability to cognitive decline in females. As such, it is imperative to explore a sex‐specific therapeutic strategy for AD clinical trial.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».