A common risk variant in the <i>MTHFR</i> gene contributes to age‐related cerebrovascular dysfunction in VCID
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Cerebrovascular damage occurs during aging, Alzheimer’s disease and Vascular Dementia, commonly referred to as Vascular Contributions to Cognitive Impairment and Dementia (VCID). However, few mouse models currently recapitulate human cerebrovascular deficiencies in disease. The C677T variant in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFRC677T ) is commonly associated with VCID. MTHFR codes for an enzyme involved in production of folate, homocysteine, and methionine metabolism. The MTHFRC677T polymorphism is predicted to result in hyperhomocysteinemia, a condition that causes vascular inflammation and vascular damage. Additionally, methionine deficiency can result in DNA hypomethylation and has been confirmed in MTHFRC677T carriers. Despite the fact that, in some populations, MTHFRC677T is more common than APOE E4, mechanisms by which MTHFR C677T increases risk for VCID are not known. Methods CRISPR technology was employed to engineer the Mthfr C677T allele into C57BL/6J (B6) mice. Vascular health is being assessed in 6, 12, 18 and 24 months‐old mice using leakage assays (FITC‐dextran and presence of extravascular fibrin) and immunofluorescence (IF) to examine blood brain barrier integrity in the cerebrovascular unit: endothelium (CD31) smooth muscle (aSMA) pericytes (PDGRFb) basement membrane (ColIV) and tight junctions (Claudin‐5, Occludin, ZO‐1). Functional MRI is used to determine in vivo vascular reactivity. Bulk RNA sequencing and Reduced Representation Bisulfite Sequencing (RRBS) were performed on half brains to assess differential gene expression and DNA methylation, respectively. Results Mice with the Mthfr C677T risk variant have significantly reduced liver enzymatic activity, significantly increased plasma homocysteine levels and decreased methionine levels, recapitulating the human phenotype. Transcriptional profiling of brain tissue revealed genes regulating circadian rhythm, neurogenesis, ER stress and GABA signaling are differentially expressed (DE) in B6.Mthfr C677T compared to B6 samples. RRBS data demonstrated significant genome‐wide DNA hypomethylation in these mice. Hypomethylated and DE genes are expressed in astrocytes, microglia and endothelial cells and are predicted to regulate apoptosis/proliferation, inflammation and glucose transport across the blood brain barrier. Validation by IF is underway. Conclusion We have created a novel mouse strain to determine the precise mechanisms by which MTHFR C677T increases risk for VCID. This work aims to identify novel therapeutic approaches that preserve cerebrovascular health throughout aging to prevent VCID.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».