LGG-35. FUNCTIONAL GENOMIC APPROACHES TO IDENTIFY THERAPEUTIC TARGETS IN <i>MYB</i> AND <i>MYBL1</i> EXPRESSING PEDIATRIC LOW-GRADE GLIOMAS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract AIM Recurrent structural variants involving MYB and MYBL1 transcription factors were recently identified in pediatric low-grade gliomas (pLGGs), such as the MYB-QKI rearrangement in Angiocentric Gliomas and truncations of MYBL1 (MYBL1tr) in Diffuse Astrocytomas. However, therapeutic dependencies induced by these alterations remain unexplored. METHODOLOGY We have generated in vitro pLGG mouse neural stem cell (NSCs) models engineered to harbor distinct MYB/MYBL1 genomic alterations. We used single cell RNA sequencing approaches to determine the transcriptional profile and dissect the central regulatory networks of our in vitro pLGG models over time. To identify specific genetic dependencies associated with MYB/MYBL1 mutations, we employed the Brie genome-wide mouse CRISPR lentiviral knockout pooled library, consisting of 78,637 single guide RNAs (sgRNAs) targeting 19,674 mouse genes. RESULTS MYB/MYBL1 expression in neural stem cells induced activation of cell-cycle related, glioma-related and senescence-related pathways that are involved in normal development, including activation of MAPK and mTOR signaling which are also activated in human pLGG samples. Genome-scale CRISPR-cas9 screens in isogenic NSCs expressing MYB-QKI or MYBL1tr identified differential genetic dependencies relative to GFP controls. These included regulators of cell-cycle progression and several modulators of the ubiquitin-proteasome degradation pathway. Analysis of RNA-sequencing data from human tumors revealed several of these dependencies identified in the cell line model to be differentially expressed in MYB-altered pLGG tumors relative to normal brain. CONCLUSION Expression of MYB family alterations induces expression of key developmental and oncogenic pathways and genetic dependencies that represent potential therapeutic targets for MYB or MYBL1 rearranged pLGGs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».