Interactions between insulin, the blood‐brain barrier, and beta‐amyloid in Alzheimer's disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Defects in central response to insulin is suspected to play a role in AD. However, to act on the brain, pancreas‐secreted insulin must interact first with the blood‐brain barrier (BBB). The aim of the present study was to better understand mechanisms underlying transport and cell‐signaling of insulin at the BBB, and how they are altered in AD. Method We used microvessel‐enriched brain samples from individual classified as Controls, MCI or AD and from 3xTg‐AD mice from different ages, exposed or not to a high fat diet. In situ cerebral perfusion was used to quantify the transport of [125I] insulin across the BBB. Results We first show that insulin receptors (INSR) in human and mouse brains are concentrated in blood microvessels. We observed lower concentrations of INSRα in microvessel extracts from the parietal cortex of AD patients, associated with cognitive symptoms. We also observed a shift toward a higher INSRα‐A: INSRα‐B ratio in AD, which is consistent with insulin resistance. We next looked at insulin‐activated cell‐signaling pathways within microvessels and found that activation was reduced in 3xTg‐AD mice, following a high‐fat diet. Although it is assumed that insulin crosses the BBB, we found that its transport rate remained very low and was not antagonized by INSR blockers. Finally, we provide some insights on the regulation of brain beta‐amyloid levels following the activation of BBB INSR. Conclusion Overall, our data support the hypothesis of brain insulin resistance in AD, but at the level of INSR localized in microvessels. This also suggests that the INSR and its downstream signaling within endothelial cells of the BBB may be a systemically accessible drug target in AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».