Gene‐neuroimaging brain model decodes neuropathological mechanisms in Alzheimer’s disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Alzheimer’s disease (AD) is characterized by aberrations of several biological processes/factors (e.g., genes, misfolded proteins, atrophy). Investigating the interplay between these factors at multiple scales can advance our understanding of AD and facilitate the development of cost‐effective treatments while unifying biomarkers for early AD diagnosis and prevention. We propose a mathematical framework that models how gene expression (GE) modulates the interaction between six macroscopic imaging modalities in AD progression. The identified genes and pathways provide novel insight into AD pathology. Method 1) We pre‐processed 6 longitudinal neuroimaging data (beta‐amyloid and tau proteins, cerebral blood flow, glucose metabolism, R‐fMRI, and grey matter volume) of 157 healthy and 317 diseased subjects from ADNI. 2) Using GE data of 6 neurotypical brains from Allen Human Brain Atlas, we derived brain‐wide GE of 990 genes with leading roles in central biological functions. 3) We built a mathematical model that incorporates: (i) disease‐related longitudinal changes in neuroimaging data, (ii) GE‐modulated interactions between the different neuroimaging modalities, (iii) propagation of alterations resulting from (ii) across brain networks. 4) By evaluating the latent relationship between GE modulating effects and cognitive measures (MMSE, ADAS, executive function, memory score) of 127 subjects (converters) who advanced to subsequent stages in the AD continuum, causal genes and altered pathways in AD progression were identified. Result The model explains 64% of the common variance between GE‐dependent brain alterations and cognitive scores of the converters. We identified 89 disease‐driving genes, including some notable previously identified AD genetic determinants: APPB2, TOP2A, CLU, BACE1 and CD44. The biological factors causally modulated by each gene, and factor alterations resulting from the modulation were also reported; e.g., our model reveals that APPB2 gene modulates beta‐amyloid to cause longitudinal alteration of beta‐amyloid, while CLU could interact with vascular flow to alter tau protein (Fig. 1). We also identified 54 likely altered pathways in AD evolution. Conclusion We developed a mathematical model to investigate the influence of gene expression on multifactorial alterations of biological processes in AD progression. Our results are strongly consistent with previously reported studies and provided further insight into the molecular mechanism underlying AD progression.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».