Sytematic phenomics analysis of autism risk genes and variants
Notice bibliographique
Résumé
Two major challenges facing the genetics of Autism Spectrum Disorders (ASD) are the large and growing number of candidate risk genes and gene variants of unknown functional significance. The goals of this dissertation were to combine emerging methods in CRISPR-Cas9 genome engineering with machine vision phenomics to gain insight into the functions of ASD risk genes and the functional impact of specific variants. I developed a pipeline to discover the functions of ASD risk genes by obtaining strains of the genetic model organism Caenorhabditis elegans with inactivating mutations in each gene and observed the phenotypic consequences using machine vision. I quantified 26 phenotypes spanning morphology, locomotion, tactile sensitivity, and learning in >27,000 animals representing 135 genotypes (98 strains with mutations in different genes and 37 strains with additional alleles of a subset of these genes), allowing us to identify disruptions in habituation (a neural circuit’s plastic ability to decrease responding to repeated sensory stimuli) as a common impairment. I then clustered genes by similarity in phenomic profiles and used epistasis analysis to discover parallel networks centered on CHD8•chd-7 and NLGN3•nlg-1 that underlie mechanosensory hyper-responsivity and impaired habituation learning. Next, I demonstrated how this database can facilitate experiments that determine the functional consequences of missense variants and whether phenotypic alterations are reversible. Further, I developed a broadly applicable CRSIRP-Cas9 genome editing strategy to replace C. elegans genes with human genes that allows for in vivo analysis of human genetic variation with unprecedented precision. Finally, I contributed to the development of a multi-model system pipeline for high-confidence assessment of missense variants in the ASD risk gene PTEN. This work charts the phenotypic landscape of ASD-associated genes, offers in vivo variant functional assays, and potential therapeutic targets for ASD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».