Selective Targeting of Ras Mutant Cancers via a New Small Molecule
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Mutations in the Ras family of oncogenes are implicated in 33% of human cancers, making Ras an intensely pursued target in drug discovery. As an alternative to direct pharmacological inhibition of Ras, we looked for sensitivities in RAS mutant cells. Using a small molecule screen in cell lines with mutations in Ras and its effector Raf, we discovered 249C as a Ras-mutant selective cytotoxic agent against a spectrum of RAS-mutant cancers. By combining CRISPR chemical-genetic screening, comparative profiling and chemoproteomics, we identified that 249C binds to a unique subunit on vacuolar (V)-ATPase with nanomolar affinity, inhibiting its biochemical activity and, unexpectedly, altering V-ATPase translocation in Ras-induced macropinocytosis. Via binding to V-ATPase, 249C prevents lysosomal acidification and inhibits autophagy and macropinocytosis pathways that several Ras-driven cancers rely on for survival. In characterizing 249C’s mechanism, we show that potency varies with the identity of the RAS driver mutation highlighting a mutant-specific dependence on autophagy and macropinocytosis. Indeed, 249C potently inhibits tumor growth without adverse side effects in a mouse xenograft model of KRAS -driven non-small cell lung cancer. These data establish proof-of-concept for targeting V-ATPase as a way to indirectly target specific Ras mutants, and provide a fundamental link between V-ATPase localization and specific Ras mutant tumor-related activity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».