Biophysical Characterization of a Novel SCN5A Mutation Associated With an Atypical Phenotype of Atrial and Ventricular Arrhythmias and Sudden Death
Notice bibliographique
Résumé
Background Sudden cardiac death (SCD) is an unexpected death that occurs within an hour of the onset of symptoms. Hereditary primary electrical disorders account for up to 1/3 of all SCD cases in younger individuals and include conditions such as catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT). These disorders are caused by mutations in the genes encoding cardiac ion channels, hence they are known as cardiac channelopathies. We identified a novel variant, T1857I, in the C-terminus of Nav1.5 ( SCN5A ) linked to a family with a CPVT-like phenotype characterized by atrial tachy-arrhythmias and polymorphic ventricular ectopy occurring at rest and with adrenergic stimulation, and a strong family history of SCD. Objective Our goal was to functionally characterize the novel Nav1.5 variant and determine a possible link between channel gating and clinical phenotype. Methods We first used electrocardiogram recordings to visualize the patient cardiac electrical properties. Then, we performed voltage-clamp of transiently transfected CHO cells. Lastly, we used the ventricular/atrial models to visualize gating defects on cardiac excitability. Results Voltage-dependences of both activation and inactivation were right-shifted, the overlap between activation and inactivation predicted increased window currents, the recovery from fast inactivation was slowed, there was no significant difference in late currents, and there was no difference in use-dependent inactivation. The O’Hara-Rudy model suggests ventricular after depolarizations and atrial Grandi-based model suggests a slight prolongation of atrial action potential duration. Conclusion We conclude that T1857I likely causes a net gain-of-function in Nav1.5 gating, which may in turn lead to ventricular after depolarization, predisposing carriers to tachy-arrhythmias.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».