Trifluorinated Keto–Enol Tautomeric Switch in Probing Domain Rotation of a G Protein-Coupled Receptor
Notice bibliographique
Résumé
Conformational dynamics and transitions of biologically active molecules are pivotal for understanding the physiological responses they elicit. In the case of receptor activation, there are major implications elucidating disease mechanisms and drug discovery innovation. Yet, incorporation of these factors into drug screening systems remains challenging in part due to the lack of suitable approaches to include them. Here, we present a novel strategy to probe the GPCR domain rotation by utilizing the 19 fluorine signal variability of a trifluorinated keto–enol (TFKE) chemical equilibrium. The method takes advantage of the high sensitivity of the TFKE tautomerism toward microenvironmental changes resulting from receptor conformational transitions upon ligand binding. We validated the method using the adenosine A 2A R receptor as a model system in which the TFKE was attached to two sites exhibiting opposing motions upon ligand binding, namely, V229C 6.31 on transmembrane domain VI (TM6) and A289C 7.54 on TM7. Our results demonstrated that the TFKE switch was an excellent reporter for the domain rotation and could be used to study the conformational transition and dynamics of relative domain motions. Although further studies are needed in order to establish a quantitative relationship between the rotational angle and the population distribution of different components in a particular system, the research presented here provides a foundation for its application in studying receptor domain rotation and dynamics, which could be useful in drug screening efforts.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».