A glycine substitution in the collagenous domain of Col4a3 in mice recapitulates late onset Alport syndrome
Notice bibliographique
Résumé
Alport syndrome (AS) is a severe inherited glomerulopathy caused by mutations in the genes encoding the α-chains of type-IV collagen, the most abundant component of the extracellular glomerular basement membrane (GBM). Currently most AS mouse models are knockout models for one of the collagen-IV genes. In contrast, about half of AS patients have missense mutations, with single aminoacid substitutions of glycine being the most common. The only mouse model for AS with a homozygous knockin missense mutation, Col4a3-p.Gly1332Glu, was partly described before by our group. Here, a detailed in-depth description of the same mouse is presented, along with another compound heterozygous mouse that carries the glycine substitution in trans with a knockout allele. Both mice recapitulate essential features of AS, including shorten lifespan by 30–35%, increased proteinuria, increased serum urea and creatinine, pathognomonic alternate GBM thinning and thickening, and podocyte foot process effacement. Notably, glomeruli and tubuli respond differently to mutant collagen-IV protomers, with reduced expression in tubules but apparently normal in glomeruli. However, equally important is the fact that in the glomeruli the mutant α3-chain as well as the normal α4/α5 chains seem to undergo a cleavage at, or near the point of the mutation, possibly by the metalloproteinase MMP-9, producing a 35 kDa C-terminal fragment. These mouse models represent a good tool for better understanding the spectrum of molecular mechanisms governing collagen-IV nephropathies and could be used for pre-clinical studies aimed at better treatments for AS.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
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