Abstract IA13: Targeting redox dependencies in pancreatic cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Dysregulation of mRNA translation is a common feature of human cancers. As such, therapeutic agents that target components of the protein synthesis apparatus hold promise as anticancer drugs. We previously showed that protein synthesis is upregulated in Kras mutant pancreatic cancer cells in a manner that is redox-dependent (1). By modulating formation of the eIF4F complex, the PI3K/AKT and mTOR signaling pathways act as major regulators of global and mRNA-specific translation. Consistently, we observed that protein synthesis and the viability of pancreatic tumor organoids are selectively decreased by the pan-AKT inhibitor MK2206, an effect that was potentiated by co-treatment with the pro-oxidant BSO1. Treatment of KrasG12D;p53R172H;PdxCre (KPC) mice with this drug combination resulted in suppressed tumor kinetics and modest improvement in survival. Inhibition of AKT/mTOR blunts cap-dependent translation initiation but also perturbs a plethora of other cellular functions. We thus investigated more selective means of targeting the translation machinery that do not entail wholesale ablation of the AKT/mTOR pathway. The RNA helicase eIF4A initiates translation by unwinding highly structured 5′-untranslated regions (UTRs) in mRNAs. Using polysome profiling followed by deep sequencing, we found that the translation of eIF4A-sensitive mRNAs was selectively increased in Kras-mutant tumor versus normal organoids. The rocaglate, CR-13-1b, is a compound that selectively inhibits the eIF4A helicase and displayed high toxicity in Kras mutant tumor organoids, but not in normal organoids. Polysome sequencing revealed that CR131b selectively modulates translational efficiencies in tumor but not normal organoids. Interestingly, this included multiple mRNAs encoding proteins involved in mitochondrial activity and redox homeostasis. As a single agent, CR131b treatment in KPC mice effectively inhibited protein synthesis in vivo, resulting in a significant decrease in tumor kinetics in a short-term study and an improvement in survival in a longitudinal study. Reference 1. Chio II et al. NRF2 promotes tumor maintenance by modulating mRNA translation in pancreatic cancer. Cell 2016;166:963-76, doi:10.1016/j.cell.2016.06.056. Citation Format: Iok In Christine Chio, Christian Oertlin, Francis Robert, Karina Chan, Dana Kapellar Liberm, Abram Santana, Young Park, Ola Larsson, Jerry Pelletier, David Tuveson. Targeting redox dependencies in pancreatic cancer [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on Targeting RAS-Driven Cancers; 2018 Dec 9-12; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2020;18(5_Suppl):Abstract nr IA13.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».