R1617Q epilepsy mutation slows Na<sub>V</sub>1.6 sodium channel inactivation and increases the persistent current and neuronal firing
Notice bibliographique
Résumé
Key points A human NaV1.6 construct was established to study the biophysical consequences of the R1617Q mutation on NaV1.6 identified in patients with unclassified epileptic encephalopathy and severe intellectual disability. The R1617Q mutation disrupts the inactivation process of the channel, and more specifically, slows the current decay, increases the persistent sodium current that was blocked by tetrodotoxin and riluzole, and disrupts the inactivation voltage‐dependence and increases the kinetics of recovery. In native hippocampal neurons, the R1617Q mutation exhibited a significant increase in action potentials triggered in response to stimulation and a significant increase in the number of neurons that exhibited spontaneous activity compared to neurons expressing WT channels that were inhibited by riluzole. The abnormally persistent current activity caused by the disruption of the channel inactivation process in NaV1.6/R1617Q may result in epileptic encephalopathy in patients. Abstract The voltage‐gated sodium channel NaV1.6 is the most abundantly expressed sodium channel isoform in the central nervous system. It plays a critical role in saltatory and continuous conduction. Although over 40 NaV1.6 mutations have been linked to epileptic encephalopathy, only a few have been functionally analysed. In the present study, we characterized a NaV1.6 mutation (R1617Q) identified in patients with epileptic encephalopathy and intellectual disability. R1617Q substitutes an arginine for a glutamine in the S4 segment of domain IV, which plays a major role in coupling the activation and inactivation of sodium channels. We used patch‐clamp to show that R1617Q is a gain‐of‐function mutation. It is typified by slower inactivation kinetics and a loss of inactivation of voltage‐dependence, which result in a 2.5‐fold increase in the window current. In addition, sodium currents exhibited an enhanced rate of recovery from inactivation, most likely due to the destabilization of the inactivation state. The alterations in the fast inactivation caused a significant increase in the persistent sodium current. Overexpression of R1617Q in rat hippocampal neurons resulted in an increase in action potential firing activity that was inhibited by riluzole, consistent with the gain‐of‐function observed. We conclude that the R1617Q mutation causes neuronal hyperexcitability and may result in epileptic encephalopathy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».