Spike protein disulfide disruption as a potential treatment for SARS-CoV-2
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The coronaviral pandemic is exerting a tremendously detrimental impact on global health, quality of life and the world economy, emphasizing the need for effective medications for current and future coronaviral outbreaks as a complementary approach to vaccines. The Spike protein, responsible for cell receptor binding and viral internalization, possesses multiple disulfide bonds raising the possibility that disulfide-reducing agents might disrupt Spike function, prevent viral entry and serve as effective drugs against SARS-CoV-2. Here we show the first experimental evidence that reagents capable of reducing disulfide bonds can inhibit viral infection in cell-based assays. Molecular dynamics simulations of the Spike receptor-binding domain (RBD) predict increased domain flexibility when the four disulfide bonds of the domain are reduced. This flexibility is particularly prominent for the surface loop, comprised of residues 456-490, which interacts with the Spike cell receptor ACE2. Consistent with this finding, the addition of exogenous disulfide bond reducing agents affects the RBD secondary structure, lowers its melting temperature from 52 to 36-39°C and decreases its binding affinity to ACE2 by two orders of magnitude at 37°C. Finally, the reducing agents dithiothreitol (DTT) and tris (2-carboxyethyl)phosphine (TCEP) inhibit viral replication at high µM – low mM levels with a negligible effect on cell viability at these concentrations. The antiviral effect of monothiol-based reductants N-Acetyl-L-cysteine (NAC) and reduced glutathione (GSH) was not observed due to decreases in cell viability. Our research demonstrates the clear potential for medications that disrupt Spike disulfides as broad-spectrum anticoronaviral agents and as a first-line defense against current and future outbreaks.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».