S77 The G proteins Gαq/11 and Gα12/13 drive unique myofibroblast functions to promote pulmonary fibrosis
Notice bibliographique
Résumé
Introduction Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is relentlessly progressive with a poor prognosis. In IPF, excessive scar tissue replaces normal lung parenchyma following alveolar injury. There is currently no treatment that can reverse fibrosis. Myofibroblasts drive fibrosis through contraction and extracellular matrix (ECM) generation. Increasing ECM stiffness promotes fibroblast-to-myofibroblast differentiation, ECM production, and activation of the profibrotic cytokine transforming growth factor-β (TGFβ). However, the precise mechanisms that drive this feedback loop are uncertain. Signalling by G protein coupled receptors (GPCRs) has been implicated in IPF. Messages from hundreds of GPCRs converges on four Gα subunit families, however the role of these molecules in myofibroblast activity in IPF is unknown. Aim Understand the role of Gαq/11 and Gα12/13 in profibrotic myofibroblast functions. Methods Wild-type (WT), Gnaq-/-;Gna11-/- (Gαq/11-/-), and Gna12-/-;Gna13-/- (Gα12/13-/-) murine embryonic fibroblasts (MEFs) and human lung fibroblasts (HLFs) were stimulated with lysophosphatidic acid (LPA, 50µM). TGFβ signalling was measured using Smad2 phosphorylation. MEFs were cultured on gels of fibrotic (100kPa, 36kPa) and physiological (5kPa) stiffness. Myofibroblast differentiation was assessed using α smooth muscle actin (αSMA) expression. MEFs and HLFs cultured on thin gels were stimulated with GPCR agonists (LPA 30µM, SFLLRN 20µM and TFLLRN 20µM), and time lapse images taken. Gel wrinkling was used to quantify contraction. Results Gαq/11 and Gα12/13 knockdown both reduced LPA-induced TGFβ signalling in MEFs and HLFs compared with controls (p<0.05, n=4). Rho-associated kinase (ROCK) inhibition reduced LPA-induced TGFβ signalling, suggesting that cellular contraction mediates LPA-induced TGFβ activation. HLFs from IPF donors were more contractile than non-diseased HLFs (91 vs 42 wrinkles/image, p=0.02, n=5 per group). MEFs and HLFs lacking Gα12/13 had reduced baseline and GPCR agonist-induced contraction (p<0.05), and Gα12/13-/- MEFs had abnormal cytoskeletal appearances on immunofluorescence. Gαq/11 knockdown did not affect contractility or cytoskeletal appearance. Gαq/11-/- MEFs had reduced αSMA expression when transferred to soft tissue culture conditions (p<0.05, n=4), whereas WT and Gα12/13-/- MEFs did not. Conclusions Myofibroblast activity is enhanced in IPF. Gαq/11 and Gα12/13 both mediate TGFβ signalling, but via different mechanisms, and they drive distinct myofibroblast profibrotic functions. A greater understanding of these processes could identify new treatments for IPF.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,012 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».