Thymoproteasome-Expressing Mesenchymal Stromal Cells Confer Protective Anti-Tumor Immunity via Cross-Priming of Endogenous Dendritic Cells
Notice bibliographique
Résumé
Proteasomes are complex macromolecular structures existing in various forms to regulate a myriad of cellular processes. Besides degrading unwanted or misfolded proteins (proteostasis), distinct immune functions were ascribed for the immunoproteasome and thymoproteasome (TPr) complexes. For instance, antigen degradation during ongoing immune responses mainly relies on immunoproteasome activity, whereas intrathymic CD8 T-cell development requires peptide generation by the TPr complex. Despite these substantial differences, the functional contribution of the TPr to peripheral T-cell immunity remains ill-defined. We herein explored whether the use of mesenchymal stromal cells (MSCs) engineered to exhibit altered proteasomal activity through de novo expression of the TPr complex can be exploited as a novel anti-cancer vaccine capable of triggering potent CD8 T-cell activation. Phenotypic and molecular characterization of MSC-TPr revealed a substantial decrease in MHCI (H2-Kb and H2-Dd) expression along with elevated secretion of various chemokines (CCL2, CCL9, CXCL1, LIX, and CX3CL1). In parallel, transcriptomic analysis pinpointed the limited ability of MSC-TPr to present endogenous antigens, which is consistent with their low expression levels of the peptide-loading proteins TAP, CALR, and PDAI3. Nevertheless, MSC-TPr cross-presented peptides derived from captured soluble proteins. When tested for their protective capacity, MSC-TPr triggered modest anti-tumoral responses despite efficient generation of effector memory CD4 and CD8 T cells. In contrast, clodronate administration prior to vaccination dramatically enhanced the MSC-TPr-induced anti-tumoral immunity clearly highlighting a refractory role mediated by phagocytic cells. Thus, our data elute to a DC cross-priming-dependant pathway in mediating the therapeutic effect of MSC-TPr.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».