Palbociclib Renders Human Papilloma Virus–Negative Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Vulnerable to the Senolytic Agent Navitoclax
Notice bibliographique
Résumé
Abstract We demonstrate that inhibition of cyclin-dependent kinases 4/6 (CDK4/6) leads to senescence in human papillomavirus (HPV)–negative (−) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), but not in HPV-positive (+) HNSCC. The BCL-2 family inhibitor, navitoclax, has been shown to eliminate senescent cells effectively. We evaluated the efficacy of combining palbociclib and navitoclax in HPV− HNSCC. Three HPV− HNSCC cell lines (CAL27, HN31, and PCI15B) and three HPV+ HNSCC cell lines (UPCI-SCC-090, UPCI-SCC-154, and UM-SCC-47) were treated with palbociclib. Treatment drove reduced expression of phosphorylated Rb (p-Rb) and phenotypic evidence of senescence in all HPV− cell lines, whereas HPV+ cell lines did not display a consistent response by Rb or p-Rb and did not exhibit morphologic changes of senescence in response to palbociclib. In addition, treatment of HPV− cells with palbociclib increased both β-galactosidase protein expression and BCL-xL protein expression compared with untreated controls in HPV− cells. Co-expression of β-galactosidase and BCL-xL occurred consistently, indicating elevated BCL-xL expression in senescent cells. Combining palbociclib with navitoclax led to decreased HPV− HNSCC cell survival and led to increased apoptosis levels in HPV− cell lines compared with each agent given alone. Implications: This work exploits a key genomic hallmark of HPV− HNSCC (CDKN2A disruption) using palbociclib to induce BCL-xL–dependent senescence, which subsequently causes the cancer cells to be vulnerable to the senolytic agent, navitoclax.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».