Dynamics of the HD regulatory subdomain of PARP-1; substrate access and allostery in PARP activation and inhibition
Notice bibliographique
Résumé
PARP-1 is a key early responder to DNA damage in eukaryotic cells. An allosteric mechanism links initial sensing of DNA single-strand breaks by PARP-1's F1 and F2 domains via a process of further domain assembly to activation of the catalytic domain (CAT); synthesis and attachment of poly(ADP-ribose) (PAR) chains to protein sidechains then signals for assembly of DNA repair components. A key component in transmission of the allosteric signal is the HD subdomain of CAT, which alone bridges between the assembled DNA-binding domains and the active site in the ART subdomain of CAT. Here we present a study of isolated CAT domain from human PARP-1, using NMR-based dynamics experiments to analyse WT apo-protein as well as a set of inhibitor complexes (with veliparib, olaparib, talazoparib and EB-47) and point mutants (L713F, L765A and L765F), together with new crystal structures of the free CAT domain and inhibitor complexes. Variations in both dynamics and structures amongst these species point to a model for full-length PARP-1 activation where first DNA binding and then substrate interaction successively destabilise the folded structure of the HD subdomain to the point where its steric blockade of the active site is released and PAR synthesis can proceed.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».