ctDNA-based mutational landscape following anti-EGFR antibodies in metastatic colorectal cancer (mCRC) to uncover novel resistance mechanisms in the CCTG CO.26 trial.
Notice bibliographique
Résumé
117 Background: Previous studies have identified MAPK and PIK3CA/AKT/mTOR pathways as common mechanisms of acquired resistance to anti-EGFR antibodies (EGFRab) in mCRC. However, such alterations do not account for all patients that become treatment resistant. Using paired whole-exome (WES; tissue) and circulating tumor DNA (ctDNA; plasma) sequencing, we performed characterization of the EGFRab resistance landscape in patients with mCRC. Methods: Post-treatment (ctDNA; plasma) sequencing was performed for 169 patients with mCRC, with 112 (66%) patients also receiving pre-treatment (WES; primary tumor) sequencing as part of the CO.26 trial. 66 (39%) patients received EGFRab previously at a median of 132.0 days prior to plasma sampling. Using bespoke bioinformatics pipelines (WES) coupled with the GuardantOMNI assay (plasma), we compared somatic mutation (SNV/indel, CNV and fusion) frequencies between pre- and post-EGFRab timepoints, and contrasted results between the two groups. Results: Significant increases in de novo acquisition of EGFR (p = 5.6e-4), KRAS (p = 0.011), ZNF217 (p = 0.0022), MAP2K1 (p = 0.0078) and LRP1B (p = 0.017) SNV/indels were unique to the EGFRab group and often occurred as multiple, low allele frequency events in the same patient. De novo copy number amplification of known resistance genes EGFR/ BRAF/ MET were observed in EGFRab-treated patients (p < 0.05), along with SMO (p = 6.8e-7), PTEN inhibitory gene PREX2 (p = 5.6e-4), FLT3 (p = 2.0e-5), NOTCH4 (p = 6.3e-5), ERBB2 (7.4e-4), KMT2A (p = 3.7e-4) and ARID1B (p = 0.0014). Genes impacted by fusion events in EGFRab-treated patients included BRAF-KIAA1549 (1 patient) and MET-CAV1 (1 patient), and these events were not detected in matched pre-treatment samples. EGFRab-treated patients were found to acquire a combination of multiple (≥5) mutation events (SNV/indel, CNV or fusion) at much higher frequency compared to non-EGFRab-treated patients (67% versus 25% of patients, p = 8.7e-8). Tumor mutation burden (TMB) was not significantly different (p = 0.71) between treatment groups prior to therapy initiation, while post-treatment TMB was significantly higher (p = 1.8e-7) in EGFRab-treated patients (median 25.4 versus 13.1 mut/mb). Conclusions: In addition to previously established resistance pathways, we identified acquired alterations in additional genes such as SMO, PREX2 and epigenetic modifiers KMT2A/ARID1B in EGFRab-treated patients . Moreover, we highlight the phenomenon by which EGFRab-treated tumors acquire multiple concurrent resistance mutations and heightened TMB. Our analysis provides novel insight into the landscape of resistance mechanisms to EGFRab in mCRC while highlighting the potential role for immunotherapy post-EGFRab. Clinical trial information: NCT02870920.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».