Identification of novel biomarkers for pyridoxine-dependent epilepsy using untargeted metabolomics and infrared ion spectroscopy - biochemical insights and clinical implications
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pyridoxine-dependent epilepsy (PDE-ALDH7A1), also known as antiquitin deficiency, is an inborn error of lysine metabolism that presents with refractory epilepsy in newborns. Bi-allelic ALDH7A1 variants lead to deficiency of α-aminoadipic semialdehyde dehydrogenase, resulting in accumulation of piperideine-6-carboxylate (P6C), and secondary deficiency of the important co-factor pyridoxal-5’-phosphate (PLP, active vitamin B6) through its complexation with P6C. Vitamin B6 supplementation resolves epilepsy in patients, but despite this treatment, intellectual disability may occur. Early diagnosis and treatment, preferably based on newborn screening, potentially optimize long-term clinical outcome. However, the currently known diagnostic PDE-ALDH7A1 biomarkers are incompatible with newborn screening procedures. Using a combination of the innovative analytical methods untargeted metabolomics and infrared ion spectroscopy, we have been able to discover novel biomarkers for PDE-ALDH7A1: 2S,6S-and 2S,6R-oxopropylpiperidine-2-carboxylic acid (2-OPP) and 6-oxopiperidine-2-carboxylic acid (6-oxoPIP). We demonstrate the applicability of 2-OPP as a PDE-ALDH7A1 biomarker in newborn screening. Additionally, we show that 2-OPP accumulates in brain tissue of patients and Aldh7a1 knock-out mice, and induces epilepsy-like behavior in a zebrafish model system. We speculate that 2-OPP may contribute to ongoing neurotoxicity, also in treated PDE-ALDH7A1 patients. As 2-OPP formation appears to increase upon ketosis, we emphasize the importance of avoiding catabolism in PDE-ALDH7A1 patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».